血管介入器械表面潤滑涂層風(fēng)險評估和表征方法探索

        隨著(zhù)科技的進(jìn)步以及醫療水平的不斷提高，介入心臟病學(xué)、介入神經(jīng)放射學(xué)及介入血管外科領(lǐng)域的器械如雨后春筍般出現，但是其在使用過(guò)程的表面潤滑性一直是個(gè)難解的問(wèn)題。當前廣泛利用聚合物作為血管內導管/導絲等器械的潤滑涂層，潤滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風(fēng)險，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑涂層的應用擴大了介入器械手術(shù)治療范圍，減少了手術(shù)時(shí)間和成本，使各種創(chuàng )新的血管內技術(shù)成為可能，成為介入治療的重要工具。

然而近年來(lái)與血管介入產(chǎn)品涂層相關(guān)的并發(fā)癥逐漸引起關(guān)注，聚合物潤滑涂層的使用可能會(huì )由于涂層與基底的粘著(zhù)力不良或者血液流動(dòng)等使其從器械分離或脫落，通過(guò)血液流動(dòng)流向其他身體不問(wèn)導致不良事件發(fā)生，并可能對患者康復產(chǎn)生重大影響。

一、涂層脫落的原因及危害

（一）涂層脫落的常見(jiàn)原因

機械磨損和化學(xué)降解是導致聚合物涂層脫落的主要原因。機械磨損是指介入器械與血管系統或其他器械相互作用，導致涂層聚合物結構內部以及聚合物和器械基底之間的化學(xué)鍵、分子間作用力改變，當達到化學(xué)鍵能或分子間作用力閾值時(shí)發(fā)生斷裂導致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進(jìn)行多次血管插管?chē)L試時(shí)?；瘜W(xué)降解是聚合物涂層結構內部的化學(xué)鍵以及聚合物與基底之間的化學(xué)鍵隨著(zhù)與生理鹽水或脈動(dòng)血液的長(cháng)期接觸而減弱。

因此聚合物涂層成分及涂覆結合方式、涂層厚度、產(chǎn)品儲存條件、血管內操作頻率及熟練度、目標血管的解剖情況等，均可通過(guò)機械磨損和化學(xué)降解方式影響涂層的穩定性。

（二）涂層脫落的危害

涂層一旦脫落進(jìn)入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠端部分，或者通過(guò)體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結果的因素包括顆粒數量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應可能是自限性的，也可能導致局灶性或多灶性實(shí)質(zhì)壞死，并因重要器官受累導致梗死、致殘甚至患者死亡。

有報道在心臟觀(guān)察到聚合物涂層栓塞導致心肌缺血和梗死，在大腦觀(guān)察到聚合物顆粒圓形增強病變及周?chē)[，聚合物栓塞真皮血管導致皮膚損傷，表現為斑點(diǎn)和紫色片狀物。組織病理學(xué)顯示，在相關(guān)部位動(dòng)脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質(zhì)。這些栓塞物通常被炎癥反應包圍（大量中性粒細胞，顆粒細胞或肉芽腫形成）。

二、相關(guān)產(chǎn)品監管現狀及科學(xué)評價(jià)的探索

（一）監管現狀

血管內導管/導絲等介入器械在歐盟及中國作為三類(lèi)醫療器械管理，在美國作為二類(lèi)醫療器械管理。目前，對帶涂層血管內器械的上市前評價(jià)要求包括評價(jià)器械表面涂層潤滑性及穩定性。申請人基本按照自行制訂的方法進(jìn)行涂層摩擦力以及穩定性的研究，監管部門(mén)通常會(huì )建議與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用評價(jià)其性能指標的實(shí)質(zhì)等同性。然而，針對涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無(wú)標準方法進(jìn)行檢測，未定義允許的尺寸閾值，也沒(méi)有嚴格定義在體外測試中產(chǎn)生顆粒的總體允許限制。

實(shí)際上，血管內器械的微粒一直是監管重點(diǎn)。目前對微粒的關(guān)注主要在于控制生產(chǎn)環(huán)境、工藝過(guò)程以及產(chǎn)品包裝引起的微?！，F階段關(guān)于產(chǎn)品的微?？刂破毡檠赜昧烁鲊幍渲袑τ谛∫幐褡⑸湟旱臉藴?，即在光阻法下每個(gè)供試品含10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)600粒，而在顯微計數法下每個(gè)供試品含10μm以上的微粒不得過(guò)3000粒，含25μm以上的微粒不得過(guò)300粒。

但是該微粒的評價(jià)方法未考慮脫落微粒的具體類(lèi)型，并不能單獨通過(guò)該測試結果反映帶涂層產(chǎn)品臨床應用時(shí)脫落導致微粒的真實(shí)情況。涂層脫落帶來(lái)的聚合物微粒栓塞將這一類(lèi)問(wèn)題提升到新的關(guān)注高度。

（二）科學(xué)評價(jià)探索

如何科學(xué)指導血管介入產(chǎn)品潤滑涂層的評價(jià)和風(fēng)險控制，基本環(huán)節在于通過(guò)建立分類(lèi)評價(jià)的思路，制定業(yè)內認可的標準方法、設定可接受的微粒評價(jià)指標，在不影響涂層潤滑性能的基礎上構建閉環(huán)的評價(jià)證據鏈。

1、分類(lèi)評價(jià)的意義

涂層的穩定性及潤滑性評價(jià)都涉及測試周期（或稱(chēng)為測試次數），也就是評估產(chǎn)品在經(jīng)歷幾個(gè)測試周期/次數后仍然能保持涂層的完整性及潤滑性。離開(kāi)模擬測試周期/次數去看這些指標是沒(méi)有實(shí)際意義的，而測試周期/次數的設定尚無(wú)標準，分類(lèi)評價(jià)即對于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層穩定性評估時(shí)，建議結合臨床實(shí)際制定不同的模擬測試周期/測試次數。例如血管內導絲在血管中操作時(shí)間、操作次數會(huì )遠多于經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣修復(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復通過(guò)迂曲狹窄時(shí)造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險相對較高。因此宜根據臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過(guò)程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險進(jìn)行分類(lèi)考慮。

2、涂層厚度的考量

目前各種涂層評價(jià)均未考量一個(gè)重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿(mǎn)足潤滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內脫落的風(fēng)險。通過(guò)確定可能的最大循環(huán)計數來(lái)測試涂層的耐久性。比較循環(huán)計數與預定的耐久性標準，以評估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標準的循環(huán)計數可能是過(guò)量涂層的指示。

3、微粒評價(jià)

由于液體浸泡及使用過(guò)程中的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評估涂層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒評價(jià)進(jìn)行聯(lián)合評估，對于驗證結果應基于預期用途討論涂層脫落以及產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應能代表臨床最嚴苛的使用環(huán)境，并按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行預處理，在模擬使用后收集微粒用顯微計數法不溶性微粒儀檢測并進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數量、微粒各區間的分布特征，量化的方法應經(jīng)過(guò)驗證；同時(shí)獲得顆粒的形貌以及類(lèi)別，幫助分析顆粒的真實(shí)來(lái)源，為提升產(chǎn)品品質(zhì)提供幫助。